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Exposition aux antibiotiques et développement de résistance sur les pathogènes cibles et la flore commensale
(ACR)
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Dispositif technique et méthode d'étude : modèle PK-PD, pharmacodynamie, pharmacodynamique
Composé chimique, Facteur du milieu : antibiotique
Phénomène, processus et fonction : antibiorésistance, pharmacocinétique
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Dispositif technique et méthode d'étude : modèle PK-PD, pharmacodynamie, pharmacodynamique
Composé chimique, Facteur du milieu : antibiotique
Phénomène, processus et fonction : antibiorésistance, pharmacocinétique
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- Description détaillée :
Pharmacocinétique
Méthodes analytiques : HPLC, spectrométrie de masse
Bactériologie : Afficher la suite
Pharmacocinétique
Méthodes analytiques : HPLC, spectrométrie de masse
Bactériologie : dénombrements, mesures de CMI, MPC, vitesses de bactéricidie
Détection et quantification de gènes : PCR en temps réel
Modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique et approches populationnelles. Nous étudions les relations entre schémas posologiques et antibiorésistance grâce au développement de l'approche dite pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) pour les antibiotiques d'intérêt vétérinaire. Cette approche permet l'intégration des informations d'ordre pharmacocinétique et pharmacodynamique pour la sélection de schémas posologiques. L'approche PK/PD nécessite de quantifier le lien qui existe entre l'exposition des bactéries aux antibiotiques et les effets recherchés (élimination des pathogènes, absence de développement de résistances). Pour ce faire, nous développons des modèles pharmacodynamiques in vitro et in vivo (infections expérimentales) pour l'étude des interactions bactéries/antibiotiques, ainsi que des outils de biologie moléculaire pour la détection et la quantification des gènes de résistance.
L'approche PK/PD permet également d'intégrer les informations obtenues dans un cadre populationnel, qui consistent à décrire et quantifier la variabilité des réponses thérapeutiques qui existent sur le terrain. L'approche populationnelle est particulièrement adaptée aux problématiques de l'antibiothérapie chez les animaux de rente. Elle permet de documenter la distribution dans une population des valeurs d'indices PK/PD utilisés pour prédire l'efficacité des antibiotiques. Grâce à la prise en compte de la variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique des antibiotiques et de la variabilité de la sensibilité des pathogènes responsables des infections (distributions de CMI), il est possible de construire la distribution dans une population des valeurs prise par les indices PK/PD prédictifs de l'efficacité ou de l'antibiorésistance et d'en déduire le pourcentage d'animaux pour lesquels des valeurs optimales de ces indices seront atteintes. La construction de ces distributions fait appel à une technique statistique d'échantillonnage appelée Monte Carlo. La réduction, par un usage prudent, des impacts négatifs des pratiques d'antibiothérapie animale sur la santé publique est un enjeu important pour la promotion d'une agriculture durable.
Les enjeux socio-économiques découlent de la capacité de cet usage prudent à assurer simultanément :
- la maîtrise de la qualité sanitaire des élevages
- la minimisation de l'impact de l'antibiothérapie animale sur le développement de l'antibiorésistance et sur sa transmission potentielle à l'homme.
- UMR 1225 INRA/ENVT Interactions Hôtes Agents Pathogènes, Toulouse (H. Brugère)
- UMR 5100 CNRS-UPS de Microbiologie et Génétique Moléculaires, Toulouse (M.F. Prère, O.Fayet)
- Laboratoire d'Etudes et de Recherches sur les Médicaments Vétérinaires et les Désinfectants (LERMVD), AFSSA, Fougères (P. Sanders, M. Laurentie)
- Department of Veterinary Pathobiology, The Royal Veterinary and Agricultural University, Danemark (Luca Guardabassi)
Notre objectif est de fournir des outils d'aide à la décision en matière de recommandations pour les schémas posologiques des antibiotiques afin d'en promouvoir l'usage prudent. Antibiothérapie et antibiorésistance chez les pathogènes cibles
Des études de pharmacocinétique de population ont été réalisées afin de quantifier la variabilité inter-individuelle de l'exposition à des antibiotiques dans des conditions pratiques d'utilisation. Les modalités d'administrations des schémas posologiques correspondaient à une antibiothérapie individuelle (chien, cheval) ou collective (porc).

Les études de pharmacocinétique de population réalisées chez le chien et le cheval sont consacrées à l'optimisation des schémas posologiques de la marbofloxacine, un antibiotique de la famille des fluoroquinolones. La quantification de la variabilité des expositions associées à des schémas posologiques va nous permettre d'établir des valeurs seuils de CMI des pathogènes cibles pour lesquelles un pourcentage donné d'animaux de la population traitée seront correctement exposés.

L'essai sur le porc nous a permis d'évaluer l'exposition réelle des individus à un antibiotique administré collectivement à des groupes de porcs, dans le cadre d'une métaphylaxie respiratoire (collaboration avec l'AFSSA dans le cadre d'un projet AQS). Nous avons mis en évidence une très grande variabilité inter-individuelle dans les expositions à l'antibiotique. Cette variabilité, non expliquée par les covariables mesurées (sexe, poids, température rectale, etc.), est probablement d'origine comportementale (hiérarchie et dominance et comportement alimentaire). L'analyse des données PK et PD (distribution de CMI) par une technique de Monte Carlo a montré qu'il était impossible, avec le schéma posologique de l'AMM, d'atteindre les valeurs critiques des indices d'efficacité des principaux pathogènes responsables d'infections respiratoires chez le porc.
Cette étude a également servi de support pour illustrer la nécessité de reconsidérer les valeurs critiques des antibiogrammes en médecine vétérinaire en prenant en compte les données observationnelles de terrain. Cette remise en perspective se fait dans le cadre du CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, ex. NCCLS).

Antibiothérapie et Antibiorésistance au niveau des flores commensales
Les antibiotiques exercent une pression de sélection favorisant l'émergence de résistances bactériennes au niveau des flores commensales non visées par l'antibiothérapie. L'écosystème bactérien du tube digestif constitue un réservoir de gènes de résistance, dont un grand nombre sont portés par des supports génétiques mobiles transférables entre des bactéries d'espèces différentes. Le développement de l'antibiorésistance dans la flore digestive des animaux est une préoccupation de santé publique, en raison de la transmission potentielle de cette antibiorésistance à des pathogènes de l'homme, via la chaîne alimentaire ou l'environnement.
Nous avons débuté un projet de recherche sur l'impact des stratégies d'utilisation des béta-lactamines chez le porc sur la résistance de la flore commensale digestive.
L'évaluation du niveau de résistance excrétée est le critère pivotal pour la comparaison de différentes stratégies thérapeutiques ; nous avons choisi de l'exprimer avec les indicateurs suivants : (i) les pourcentages d'isolats de phénotypes résistants chez une bactérie sentinelle indicatrice de la flore commensale (E. coli) ; (2) la "concentration" de gènes de résistance présents dans la flore fécale totale. Dans cette optique nous avons développé une méthode de PCR en temps réel pour quantifier les gènes bla de type TEM-1 dans des fèces de porcs.
Grâce à cette méthode nous avons différencié les effets de trois modalités d'administration de l'ampicilline sur l'excrétion fécale des gènes blaTEM, l'analyse phénotypique de la résistance sur un échantillon de souches isolées ne permettant pas de les distinguer.
L'exposition inappropriée des bactéries aux antibiotiques est l'un des principaux facteurs de risque de l'émergence de l'antibiorésistance. Nous envisageons l'étude de ce facteur de risque sous l'angle de la pharmacologie. Les différents projets relatifs à cette problématique étudient les relations entre l'exposition aux antibiotiques et l'antibiorésistance au niveau de deux systèmes : celui des pathogènes cibles de l'antibiothérapie et celui des flores commensales non ciblées par les traitements.
Les relations entre schémas posologiques et antibiorésistance sont envisagées à la fois par des approches expérimentales (modèles animaux, développement des aspects mécanistiques) et des approches observationnelles (pharmacocinétique / pharmacodynamie de population, intégration de la variabilité du terrain, mécanistique), dans le contexte de traitements individuels ou collectifs (élevage intensif). Réduire

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