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Pharmacocinétique de population : théorie et application à l'optimisation des schémas posologiques visant à minimiser l'émergence d'antibiorésistance chez le porc
(ACR)
- Mot(s) clé(s) :
Objet d'étude : porc
Dispositif technique et méthode d'étude : modèle non linéaire à effets mixtes, pharmacocinétique de population
Composé chimique, Facteur du milieu : antibiotique
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Objet d'étude : porc
Dispositif technique et méthode d'étude : modèle non linéaire à effets mixtes, pharmacocinétique de population
Composé chimique, Facteur du milieu : antibiotique
Phénomène, processus et fonction : analyse de risque, antibiorésistance
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- Description détaillée :
Le modèle non linéaire mixte est de plus en plus utilisé pour modéliser des données longitudinales Afficher la suite
Le modèle non linéaire mixte est de plus en plus utilisé pour modéliser des données longitudinales. En particulier les données de cinétiques (plusieurs observations réalisées sur un même individu) sont analysées avec des "modèles de population" afin d'étudier l'influence de covariables sur les paramètres pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, toxicologiques. Ces modèles peuvent s'écrire sous la forme :
Y=f(psi)+g(psi)eps, psi = A theta+ eta
où Y est le vecteur des observations réalisées sur un individu, f est une fonction vectorielle connue, g est une matrice connue, psi est le vecteur des "paramètres" de l'individu, A est une matrice de covariable, eps et eta sont des vecteurs gaussiens centrés indépendants de matrice de variance respective C, Omega, enfin, theta est un paramètre inconnu.
De nombreux logiciels permettent l'utilisation de tels modèles (NONMEM, PPHARM, Procédure NLME de S+ ). Les méthodes d'estimation utilisées par ces logiciels ne sont pas convergentes et fournissent des estimateurs de theta, C, Omega avec des biais importants dans le cas des données "pauvres" (peu d'observations réalisées sur chaque individu).
Les méthodes actuellement utilisées pour contrôler le choix du modèle sont directement inspirées de celles du modèle non linéaire fixe et elles n'exploitent pas la structure hiérarchique de ces modèles.
L'utilisation du modèle non linéaire mixte requiert la spécification des lois de eps et eta. Des études réalisées dans un cadre bayésien ont montré que les estimateurs bayésiens (MAP) étaient peu robustes à de petites variations de ces lois. La robustesse des estimateurs fréquentistes est actuellement inconnue. Proposer une évaluation quantitative des risques d'antibiorésistance aux experts de la gestion et de la communication des risques. Evaluer les sources de variations de ces risques.
Evaluer à l'aide de simulations différents scénarios de contrôler ces risques. Proposer aux filières concernées des moyens de maîtrise de ces risques.
Mettre à disposition de la communauté scientifique un outils logiciel permettant d'analyser les sources de variations de comportement cinétique d'un médicament.
-UR 86 Pathologie Aviaire et Parasitologie, Tours (E. Chaslus-Dancla)
-AFSSA, Fougères (P. Sanders)
-Universidad Madrid, (O. Nunez)Deux types d'objectifs sont à atteindre : d'une part étudier le modèle non linéaire à effets mixtes (utilisé pour analyser les variations de comportement cinétiques sur des animaux différents) et d'autre part analyser les sources de variations et les moyens de contrôler l'exposition à un antibiotique et enfin l'appliquer à une situation réelle (antibiorésistance).

► Pour la modélisation non linéaire à effets mixtes :
- construction et étude d'estimateurs convergents en présence de censure ;
- étude de la robustesse de ces estimateurs ;
- construction d'outils de diagnostic du modèle ;
- planification optimale (choix entre beaucoup d'individus et peu d'observations par individu et peu d'individus et beaucoup d'observations sur chaque individu) ;
- en quoi la non-équidistribution des observations (Y) améliore t-elle l'estimation des paramètres ?
Etude de l'identifiabilité.

► Pour l'étude de l'antibiorésistance :
- développement des méthodes d'analyses des données pharmacocinétiques selon l'approche "de population" (collecte des données, qualité des données, logiciels d'analyses de données...).
- lorsque l'antibiotique est donné par voie orale, le comportement alimentaire des porcs est une source de variation importante de la dose d'antibiotique effectivement ingérée. Ce comportement doit être étudié et une méthode permettant d'estimer le processus de la prise alimentaire (qui n'est que partiellement observable) doit être proposée ;
- estimation du risque de mauvaise exposition pour la sécurité sanitaire des aliments ;
- méthode de recherche et de sélection des «meilleures» covariables pour la prédiction ;
- des méthodes de simulations sont à construire afin d'envisager l'efficacité de différents scénarios de contrôle des variations de l'exposition.

Un des obstacles à l'utilisation des modèles non linéaires mixtes pour des données éparses était la non convergence des estimateurs. Le premier résultat que nous avons obtenu est la construction d'un estimateur convergent lorsque le nombre d'observations par individu est fini.
Cet estimateur a été utilisé pour proposer une méthode de calibration pour les modèle non linéaires mixtes.
Par ailleurs, nous avons mis en évidence l'amplitude de la variabilité de l'exposition à un antibiotique de porcelets. Cette variabilité est pour l'essentielle liée au comportement alimentaire de porcelets.
Les approches de population ont pour objectif de modéliser des données observationnelles obtenues sur le terrain plutôt que des données expérimentales obtenues en station afin de connaître les populations cibles qui représentent le véritable espace d'inférence des interventions thérapeutiques. L'objectif ultime est de mettre en évidence les covariables qui permettent de mesurer puis de contrôler la probabilité qu'un individu soit « bien » exposé au traitement. La définition de la « bonne » exposition est obtenue en étudiant les effets pharmacodynamiques attendus. Le contrôle de cette probabilité doit permettre de définir un ajustement des thérapeutiques collectives et individuelles.
A titre d'exemple, nous abordons par cette approche le problème de l'optimisation de l'antibiothérapie en élevage porcin en minimisant le risque d'antibiorésistance (quel antibiotique choisir, par quelle voie d'administration, à quelle dose, à quel intervalle d'administration, avec quelle durée etc.) en fonction du type d'élevage, de l'âge, de la race des porcs... D'autres applications sont envisageables, notamment en sécurité sanitaire des aliments dans la mesure où l'étude de l'exposition (dans les conditions de terrain) est un des enjeux majeurs pour réaliser les analyses de risque.
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