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Perturbateurs métaboliques et endocriniens : analyse de signatures biologiques, évaluation d'impact sur les réseaux biologiques
(ACR)
- Mot(s) clé(s) :
Objet d'étude : transcriptome
Démarche, discipline : Médicaments
Dispositif technique et méthode d'étude : analyse statistique, faible dose, médicament, signature biologique, statistique
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Objet d'étude : transcriptome
Démarche, discipline : Médicaments
Dispositif technique et méthode d'étude : analyse statistique, faible dose, médicament, signature biologique, statistique
Composé chimique, Facteur du milieu : biphénol a, contaminant, mycotoxine, phtalate
Phénomène, processus et fonction : detoxication, détoxication
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- Description détaillée :
Transcriptomique, métabonomique, statistique, souris, cheval, bovin, cellules primaires, lignées Afficher la suite
Transcriptomique, métabonomique, statistique, souris, cheval, bovin, cellules primaires, lignées cellulaires recombinantes. L'homme et les animaux d'élevage sont fréquemment exposés, de manière chronique, à de faibles doses de xénobiotiques (médicaments, mycotoxines, polluants).
Ces substances signent leur présence dans l'organisme par une somme de perturbations, métaboliques et/ou endocriniennes, qui témoignent de leurs effets intrinsèques et de la réaction de l'animal pour conduire sa détoxication. 1]-évaluer des critères objectifs de sélection de nos objets de recherche 1]-organiser l'enrichissement pertinent du répertoire de nos bio-puces à ADN, 2]-acquérir et/ou développer des outils biomathématiques de corrélation des résultats d'interprétation statistique de jeux de valeurs mesurées, 3]-développer le réseau de nos collaborations pour diversifier avec pertinence la nature des variables mesurées, 4]-acquérir des technologies et développer des modèles cellulaires ou intégrés permettant de confronter/valider les conclusions novatrices dégagées de nos criblages à grande échelle. Ce sont ceux inhérents à la sauvegarde de la santé publique, et la préservation de la santé animale : 1]-améliorer la connaissance et l'évaluation des risques pour l'animal et le consommateur du produit, 2]-éclairer la conduite de gestion du risque sanitaire, 3]-répondre à des questionnements finalisés en toxicologie (doses minimales produisant des signatures toxiques ou thérapeutiques), 4]-développer des outils moléculaires et statistiques génériques améliorant la performance des méthodes. ENSA-Rennes USC-INRA758, INRA : UMR-SA181, UMR-AlimH1089, UR-BIA875, INSERM 128-563-517-397, Ecole Polytechnique, Universités : Dijon, Toulouse (Lab. Statistique & Probabilités), Universités Vétérinaires Turin, Padoue IGBMC-Strasbourg, CNRS 5018 - 6032, ENSBANA-Dijon, GALDERMA R&D, Laboratoire des Courses Hippiques 1] Décrire et modéliser, avec les outils que nous développons, les réseaux de perturbation d'expression de gènes observés dans plusieurs organes, lors d'expositions chroniques faibles aux xénobiotiques pré-cités, pour améliorer la connaissance des mécanismes qui gouvernent l'efficacité des traitements et la persistance de résidus dans les denrées et dans l'environnement 2] animer un réseau cohérent de collaborations pour accéder aux signatures biologiques complémentaires (métabonomique, lipidomique) des signatures transcriptionnelles que nous produisons, 3] s'approprier et développer des outils mathématiques d'analyse de corrélation entre jeux de données, extraire l'intégralité du sens biologique contenu dans ces signatures, 4] et par une démarche de pharmaco-toxicologie inverse, établir les démonstrations fonctionnelles (usage de souris transgéniques, de systèmes cellulaires experts) d'implication de voie(s) biologique(s) précise(s) dans la manifestation des effets des xénobiotiques étudiées, 5] promouvoir l'analyse intégrée des impacts toxiques pour dégager des options de gestion raisonnée des risques. Notre but est d'apprécier qualitativement et quantitativement l'impact de xénobiotiques (médicaments, mycotoxines, contaminants) sur les équilibres hormonaux et le potentiel de détoxication chimique des animaux. Directement ou indirectement (via les denrées animales) le consommateur constitue aussi une cible de ces substances, et peut en supporter les effets. Nous développons des méthodes aptes à détecter des expositions prolongées à de faibles doses, et à en apprécier la nature et le degré d'impact. Nous mesurons donc des signatures multiparamétriques, transcriptionnelles et métabonomiques (collaboration UMR-INRA 1069), et conduisons leur interprétation et leur intégration par traitement statistique ad hoc de données acquises à grande échelle (collaboration CNRS UMR 5583). Nous élucidons prioritairement les fonctions exercées par les récepteurs nucléaires dans le contrôle de fonctions endocriniennes (fonction thyroïdienne, reproduction), ou de l'expression d'effecteurs clefs de la détoxication (enzymes du métabolisme, transporteurs). La conduite de ce projet nécessite le recours à des modèles murins transgéniques ainsi qu'à des molécules modèles. Nous concentrons nos investigations sur les organes hormonalement et métaboliquement pertinents (foie, rein, intestin, testicule,...). Nous atteignons des degrés appréciables de précision et d'exhaustivité dans cette démarche de caractérisation d'impacts (voies de signalisation moléculaires, modes d'action biochimiques, perturbations biologiques, voies de détoxication engagées,...). Ce programme sert conjointement une ambition cognitive et des déclinaisons finalisées en matière de santé publique. Des développements concrets et novateurs en pharmaco- toxicologie moléculaire en découlent.
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